Investigación y desarrollo para el diagnóstico de Enfermedades
Mitocondriales humanas (IDEM)
La Semana de Concienciación de las Enfermedades Mitocondriales tiene
lugar en todo el mundo entre el 13 y el 19 de septiembre de 2020. Es una
iniciativa la red internacional de organizaciones de pacientes con
Enfermedades Mitocondriales, “International Mito Patients” (IMP), cuyo
objetivo es dar a conocer y sensibilizar sobre estas enfermedades.
Las enfermedades mitocondriales presentan una prevalencia de
aproximadamente 1 en 5000 [1] . Son trastornos debidos a mutaciones en el
ADN nuclear (ADNn) o mitocondrial (ADNmt), que afectan la función de las
mitocondrias, en particular la generación de energía en forma de ATP en la
vía conocida como la fosforilación oxidativa [2] . Se estima que más de 1000
genes están implicados en el funcionamiento de la mitocondria, muchos de
los cuales aún no se han caracterizado en los seres humanos [3] .
Estas enfermedades presentan una gran variabilidad en su presentación y
síntomas. Además una misma mutación puede producir distintos fenotipos o
distinta severidad clínica y el mismo fenotipo puede ser causado por
mutaciones diferentes [4] . Esto hace que el diagnóstico de las Enfermedades
Mitocondriales sea un verdadero desafío para los médicos, particularmente
del área pediátrica donde se encuentran la mayoría de los pacientes [1] . Por
eso se requiere de estudios bioquímicos de función mitocondrial y análisis
moleculares para identificar las mutaciones involucradas, además de los
análisis clínicos.
En el Uruguay el diagnóstico de estas enfermedades se lleva a cabo, en la
mayoría de los casos, en el Centro de Referencia Nacional de Defectos
Congénitos y Enfermedades Raras (CRENADECER) del Banco de Previsión
Social (BPS) y en la Cátedra de Neuropediatría de la Facultad de Medicina.
El grupo de Genética Clínica de la Facultad de Medicina, también colabora en
esta tarea. Estos son los ámbitos de referencia en nuestro país donde
actualmente, se realiza el diagnóstico clínico, estudios bioquímicos básicos
en sangre y orina, y estudios neuroimagenológicos que ayudan a plantear la
posibilidad de una Enfermedad Mitocondrial. Sin embargo, la falta de un
mayor número de herramientas, hace difícil alcanzar un diagnóstico
concluyente en muchos casos y las familias transitan por un camino de
incertidumbre con importante desgaste emocional y en algunos casos
económico.
En 2016, un grupo de médicos clínicos e investigadores básicos se asociaron
con el objetivo de mejorar el diagnóstico de estas enfermedades en el
Uruguay. Con el apoyo de la Comisión Sectorial de Investigación Científica
(CSIC) y el Espacio Interdisciplinario de la Universidad de la República
(UdelaR) se formó un grupo interdisciplinario, con médicos clínicos de
distintas especialidades (Pediatría, Genética, Neonatología y Epidemiología)
e investigadores básicos con formaciones diferentes (Bioquímica, Biología
Molecular, Genética, Bioinformática, Biotecnología y Métodos Cuantitativos).
Los integrantes pertenecen a varias instituciones: la Facultad de Medicina de
la UdelaR (incluyendo el Centro de Investigaciones Biomédicas, los
Departamentos de Bioquímica, Genética y Métodos Cuantitativos, cátedras
del Centro Hospitalario Pereira Rossell y el Hospital de Clínicas), el
CRENADECER y el Institut Pasteur de Montevideo. El grupo aúna
conocimientos y experiencia clínica y científica básica y desde su formación
hasta la fecha ha trabajado en la incorporación y desarrollo de métodos de
diagnóstico de Enfermedades Mitocondriales, así como en la formación de
recursos humanos calificados en esta área del conocimiento.
Uno de los focos de el trabajo del grupo ha sido la evaluación de la función
mitocondrial en células sanguíneas, que permite hacer los ensayos a partir de
una simple extracción de sangre. De nuestros estudios surgen resultados
alentadores que indican que las medidas en células mononucleares y
plaquetas obtenidas de sangre periférica, podrían en muchos casos, sustituir
a la evaluación funcional tradicional en biopsias de músculo y piel. También,
por medio de análisis de secuencias de ADN, se han identificado mutaciones
en el ADNmt y ADNn de varios pacientes. Algunas de estas mutaciones ya
han sido descritas como responsables de ocasionar una enfermedad
mitocondrial. Sin embargo, en algunos casos la mutación detectada no había
sido descrita aún, y se realizaron estudios bioquímicos para probar que la
mutación era nociva y podía dar lugar a la enfermedad [5, 6] . Por último, se
incorporó al diagnóstico un biomarcador nuevo, que no se utilizaba en el país:
la medida de los niveles en sangre del factor de crecimiento de fibroblastos
21 (FGF-21) [7] .
El grupo tiene aún mucho trabajo por delante, pero confiamos en que tendrá
un impacto muy positivo sobre el sector salud en nuestro país. Esperamos
que conduzca a mejoras tangibles en el diagnóstico, y eventualmente el
pronóstico y tratamiento de pacientes con Enfermedades Mitocondriales en el
Uruguay.
Dra. Celia Quijano
Investigación y desarrollo para el diagnóstico de Enfermedades
Mitocondriales humanas (IDEM) 1
1 Integrantes (en orden alfabético): Ing. Martina Alonso, Dra. Adriana Cassina, Dra.
Laura Castro, Dr. Alfredo Cerisola, Dra. Mariela Garau, Dr. Martin Graña, Dra. Aída
Lemes, Lic. Santiago Mansilla, Lic. Jennyfer Martínez, Dr. Hugo Naya, Dra. Celia
Quijano, Dr. Víctor Raggio, Dra. Marianela Rodríguez, Dra. Lucía Spangenberg, Dra.
Cristina Zabala.
Referencias
1 Schon, K. R., Ratnaike, T., van den Ameele, J., Horvath, R. and
Chinnery, P. F. (2020) Mitochondrial Diseases: A Diagnostic Revolution.
Trends in genetics : TIG. 36, 702-717
2 Parikh, S., Goldstein, A., Koenig, M. K., Scaglia, F., Enns, G. M.,
Saneto, R., Anselm, I., Cohen, B. H., Falk, M. J., Greene, C., Gropman, A. L.,
Haas, R., Hirano, M., Morgan, P., Sims, K., Tarnopolsky, M., Van Hove, J. L.,
Wolfe, L. and DiMauro, S. (2015) Diagnosis and management of
mitochondrial disease: a consensus statement from the Mitochondrial
Medicine Society. Genetics in medicine : official journal of the American
College of Medical Genetics. 17, 689-701
3 Haas, R. H., Parikh, S., Falk, M. J., Saneto, R. P., Wolf, N. I., Darin, N.,
Wong, L. J., Cohen, B. H. and Naviaux, R. K. (2008) The in-depth evaluation
of suspected mitochondrial disease. Molecular genetics and metabolism. 94,
16-37
4 Stenton, S. L. and Prokisch, H. (2020) Genetics of mitochondrial
diseases: Identifying mutations to help diagnosis. EBioMedicine. 56, 102784
5 Spangenberg, L., Grana, M., Mansilla, S., Martinez, J., Tapie, A., Greif,
G., Montano, N., Vaglio, A., Guecaimburu, R., Robello, C., Castro, L.,
Quijano, C., Raggio, V. and Naya, H. (2019) Deep sequencing discovery of
causal mtDNA mutations in a patient with unspecific neurological disease.
Mitochondrion. 46, 337-344
6 Spangenberg, L., Graña, M., Greif, G., Suarez-Rivero, J. M., Krysztal,
K., Tapié, A., Bodí, M., Fra, V., Lemes, A., Gueçaimburú, R., Cerisola, A.,
Sánchez-Alcázar, J. A., Robello, C., Raggio, V. and Naya, H. (2016) 3697G N
A in MT-ND1 is a causative mutation in mitochondrial disease. Mitochondrion.
28, 54-59
7 Suomalainen, A., Elo, J. M., Pietilainen, K. H., Hakonen, A. H.,
Sevastianova, K., Korpela, M., Isohanni, P., Marjavaara, S. K., Tyni, T., Kiuru-
Enari, S., Pihko, H., Darin, N., Ounap, K., Kluijtmans, L. A., Paetau, A.,
Buzkova, J., Bindoff, L. A., Annunen-Rasila, J., Uusimaa, J., Rissanen, A.,
Yki-Jarvinen, H., Hirano, M., Tulinius, M., Smeitink, J. and Tyynismaa, H.
(2011) FGF-21 as a biomarker for muscle-manifesting mitochondrial
respiratory chain deficiencies: a diagnostic study. The Lancet. Neurology. 10,
806-818